第一次北伐
清顺治十四年（1657年）五月，郑成功传令准备北征。重颁了十条禁令：不准奸淫、掳掠妇女，不许擅毁民房，不准掳掠男子为伙兵（防奸细投毒），沿海归顺地方不准混抢，不许掳掠、宰杀耕牛，不许借坐给牌商船。违者本犯枭示，将领连罪不贷。
七月，郑成功率军北伐，八月入海门尧台州，九月，天台、太平、海门卫相率归附。但浙闽总督李率泰侦知郑军精锐北上，乘机分兵攻陷罗星塔和闽安镇。郑成功担心两岛有失，只得暂时回师。
第二次北伐
清顺治十五年（1658年）三月，郑成功命各镇舟师回厦门，在厦门港筑演武亭，精选良将锐卒，整编大军，训练营伍，筹集粮饷，准备大举进攻江南。当时，西南地区的抗清主力大西军内讧之后，力量很弱，很难顶得住清军的大举进攻。他跟抗清将领张煌言联合起来。五月十三日，郑成功留黄廷、洪旭、郑泰等镇守厦门，自率甘辉等部北征，举兵攻入浙江沿海，准备入长江。六月克镇江等地，七月逼南京。不幸的是在海上遇到飓风，郑军面对陌生的海域和突然来临的台风，郑成功的船队顿时陷入了绝境。在巨大的风浪中舰船不堪一击，有的直接葬身鱼腹，有的四散漂流，有的则在大陆海岸搁浅。郑军官兵和家眷伤亡惨重，仅溺水而死的就有八千余人，其中甚至还有郑成功的妃嫔和三个儿子。这次猛烈的台风阻止了郑成功北上的步伐，被迫撤退回厦门，也暂时化解了清军面临的危局。
第三次北伐
郑成功的准备
清顺治十六年（1659年）四月十九日，郑成功在羊山之难以后经过半年多的整补恢复，听说清朝于头年二月调遣三路大军进攻云贵永历政权，郑成功于是再次大举北征。
清顺治十六年（1659年）五月十三，郑成功再次率领大军从浙江沿海出发北上。此时，郑军共有大小舰船三千余艘，兵马十万余万，铁人八千。他首先攻占定海（今浙江舟山），全歼了清军定海水师，焚毁船只一百余艘，基本消灭了清军的海上力量，也解除了进军长江的后顾之忧。
清顺治十六年（1659年）六月，为了牵制清军对南明永历政权的三路围攻，郑成功与张煌言配合，率领八十三营十七万水陆大军，北伐南京。
郑军包围南京
北伐军水陆并进，不久，攻陷焦山和瓜州，攻占了长江的重要门户镇江及其所属诸县。清顺治十六年（1659年）六月二十六日，郑成功部前锋已至南京郊区，七月十二日，完成了对南京的围困。在此同时，张煌言率军沿江而上，占据太平、宁国、池州、徽州等四府三州二十二县。清廷知悉，举朝皆惊。
顺治帝惊怒异常，惊慌失措，扬言下令亲征。一旦南京再失，东南将不保。接下来，很可能整个长城以南的广大汉族地区都会反清。想到这里，顺治帝彻底乱了方寸，提出想回关外的东北老家避风头，遭到他的母亲孝庄太后痛骂。清顺治十六年（1659年）七月初八，顺治帝命内大臣达素为安南将军，统兵增援江南。在郑成功兵临城下的时期内，南京城里空气紧张。八旗指挥官喀喀木担心城中的百姓为郑成功充当内应，想要大开杀戒，以绝后患。经两江总督郎廷佐劝阻，才打消了这个念头，南京也避免了屠城惨剧。当时南京城中家家户户紧闭门窗，一片肃杀死寂，连鸡鸣狗吠的声音都听不到。城中粮价飞涨，百姓们又不敢出门买米，甚至有人因此饿死在家中。
清军反击
郎廷佐将南京城外靠近城墙的房屋烧毁，把近城十里之内的居民全部迁入城中。其次，贴出告示，安定民心，派兵严密查访，杜绝内应，并严惩乘机盗抢作乱之徒。最后加紧储备粮草，置办武器，搜集整修船只。此外，增修船桨、绳索等物品，招募舵公、水手，为将来的水陆反攻做准备。
而此时，郑成功在祭拜明孝陵的时候，也让将士们饮酒庆庆祝，被为一时的胜利冲昏头脑郑成功，被清军的诡计约降所迷惑，致使战事拖延了一月之久。而困守南京城里的清兵总督郎廷佐抓住郑军将士庆贺郑成功生日、“饮酒卸甲”、战斗意志松懈的有利时机，指挥清军水陆进袭。 清顺治十六年（1659年）七月二十四，清军南京最高指挥官喀喀木将八旗军和绿营军混合编队，陆上分为三路，水上另有一路，杀出城去，与郑军作最后决战，同时江苏巡抚蒋国柱遣兵赴援。其具体进攻方向如下：
第一路清军，从东北、正东、东南、正南、西南、西北六个方向围攻幕府山郑军主力。
第二路清军，从西面攻击幕府山。
第三路清军，从北面进攻幕府山，并伺机焚毁长江上的郑军船只，切断其退回江边的通路。
第四路清军，从水路出发，由提督管效忠率领，攻击郑军江面上的船只。
清军以火炮轰击郑军营寨，然后便直接展开冲锋，骑兵也都下马步行作战。不到半天时间，郑军多处营寨阵地相继被清军攻破，剩下的人马纷纷向江边溃散。郑军水师指挥黄安所部一面拼死抵抗，一面掩护岸上逃来的败兵和随军家眷们撤退，先后从水中救起数千名跳入江中逃回的郑军士兵。激战中，郑军水师共损失了大小船只五百多艘。但他们最终抵挡住清军的水上攻势，掩护残余陆军撤到船上，避免了全军覆没的悲剧。
郑成功匆忙率领部队退回金门、厦门，张煌言孤立无援，也退走浙东，北伐终告失败。
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